Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白疣

阿尔茨海默病（AD）的发掘出至今已过往了一个多世纪，但依然是一个难以预防，化疗或治好的性疾病。遗传液体及环境被认为是引发该病的不可或缺因素。其之中，髓系巨噬细胞2之中表达触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的遗传液体。近日，明尼苏达大学医学院的一项新深入研究确实，TREM2的近期特异性则会所致脑干之中的免疫巨噬细胞——小结缔组织巨噬细胞总能量赤字。当这些巨噬细胞在总能量亏空情况临时工时，它们难以短时间内清除复合物白点的获益，因而难以保护大脑免受复合物白点的损坏。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是大脑在行使出现异常基本功能时非同现出的一种副产物。如果这些复合液体未被迅速清除，聚集形成白点块，它就则会损坏附近的大脑。β-淀粉样复合物白点块是阿尔茨海默病的主要药剂特征之一。该深入研究的资深作者Marco Colonna教授问道，“每个人都有一些复合物白点，但这些小结缔组织巨噬细胞的活动能因素白点块对大脑的损坏程度。”如果小胶巨噬细胞基本失调，脑干就则会减缓神经错位的过程。如果这些巨噬细胞基本功能更强劲，脑干就可以延迟这个过程。”这项深入研究结果确实，如果能让小结缔组织巨噬细胞保持良好总能量充沛，那么我们就必需减缓神经损坏，事先阻扰老年痴呆症患者漫长认知衰退。这项深入研究发表在8月10日的Cell期刊上。特写是从：Cell总能量亏空的小结缔组织巨噬细胞自噬被触发小结缔组织巨噬细胞是脑干之中的看护，它们困住并破坏失踪的巨噬细胞，微生物和分子碎片。Colonna和他的老友此前的深入研究不太可能确实，出现异常的小结缔组织巨噬细胞必需攻进复合物白点，威慑损坏区域。然而，欠缺TREM2的肠道的小结缔组织巨噬细胞难以完毕这些基本功能，它们则会任由复合物白点更最常地扩散并损坏大脑。为了证实为何可携带某种TREM2特异性的小结缔组织巨噬细胞难以完毕自己的职权，Colonna、博士后深入研究临时工人员Tyler Ulland和副所长Wilbur Song及老友们构建了易非同现出淀粉样白点和敲除TREM2的肠道。当深入研究临时工人员在非同微镜下辨别小结缔组织巨噬细胞时，他们发掘出这些巨噬细胞内非同现出了大量的自噬鞘出水（autophagic vesicles），这些自噬持续性活跃的小结缔组织巨噬细胞正要消化自身的复合液体。结合新陈代谢组学和RNA测序，深入研究临时工人员发掘出这种持续性自噬与mTOR接收机移动式局限性有关，而mTOR接收机移动式能因素ATP水平和糖类途径，这这样一来小结缔组织巨噬细胞的总能量储备刚耗尽。接下来，深入研究临时工人员辨别了可携带了近期TREM2特异性的老年痴呆症患者验尸的小结缔组织巨噬细胞。这些巨噬细胞的自噬系统同样被不必要触发。在AD数学方法肠道（5XFAD）之中，缺失TREM2则会使自噬持续性活跃。特写是从：Cell为小结缔组织巨噬细胞供能，完全恢复其困住基本功能深入研究临时工人员推断，如果TREM2欠缺所致了总能量短缺，那么为小结缔组织巨噬细胞提供额外的总能量或许能则会完全恢复它们的临时工能力也。深入研究临时工人员用一种总能量丰富的有机化合物——Cyclocreatine处理肠道小结缔组织巨噬细胞，果然发掘出这些小结缔组织巨噬细胞继续攻进了淀粉样复合物白点块。为了检验这种有机化合物是否能减缓解剖脑干的损坏，深入研究临时工人员给敲除TREM2的肠道喂饲了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果发掘出，在喂饲Cyclocreatine的肠道的脑干之中，小结缔组织巨噬细胞攻进复合物白点，大脑损坏非同着减缓。Ulland问道：“如果你多余小结缔组织巨噬细胞的新陈代谢能力也，你可以减缓很多损坏。这确实，小结缔组织巨噬细胞需要状态良好才能处理这些对大脑的威胁。”总能量多余（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD数学方法肠道的大脑。（蓝色：淀粉样复合物白点。紫色：小结缔组织巨噬细胞）特写是从：Cell寻找兼具类似Cyclocreatine基本功能的液体Cyclocreatine和它的萘肌酸（creatine）被作为膳食多余剂售予来增肌。然而，这些有机化合物与肺结核、肾脏性疾病和新陈代谢疑问有关。深入研究临时工人员不太可能开始评估其他必需反对总能量新陈代谢，同时又没有Cyclocreatine副起着的有机化合物。Colonna问道：“我们强力反对去商店为你的父母或祖父母卖给Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，同样是长期服用，则会有颇为严重的风险。”TREM2是小结缔组织巨噬细胞上的一种较厚受体，它的特异性缩减了患老年痴呆症的风险，这确实基本功能齐全的小结缔组织巨噬细胞在脑干抵御性疾病的能力也之中起着不可或缺起着。Colonna问道：“我们正要试图证实能否让小结缔组织巨噬细胞过愈发活跃从而使它们的基本功能比出现异常情况更强劲。如果只能完全恢复出现异常基本功能，那么小结缔组织巨噬细胞化疗只则会对那些小结缔组织巨噬细胞存在局限性的人有效率。但是如果能使小结缔组织巨噬细胞不必要活跃，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种有趣的可能性。”值得注意注解;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.